ასეთი დაძაბული სიტუაცია იყო ამ დროს ალექსანდრიაში როცა წარმოიშვა და გაძლიერდა ახალი ერესი – [[ნესტორიანობა]].
ნესტორი, ანტიოქიელი ხუცესი, [[428]] წელს [[კონსტანტინოპოლის მართლმადიდებელი ეკლესიაპატრიარქები|კონსტანტინოპოლის საპატრიარქო]] ტახტზე აღსაყდრდა და თავისი მოძღვრების გავრცელების ფართო შესაძლებლობა მიეცა. მისი სწავლება მიმართული იყო ქრისტეს ორბუნებოვნების დოგმატის წინააღმდეგ. ნესტორი ღვთისმშობელს ქრისტესმშობელს უწოდებდა, რადგან თვლიდა, რომ მისგან შობილი [[ქრისტე]] ადამიანი იყო და არა ღმერთი. კირილემ არაერთხელ მიმართა წერილობით ნესტორს და განუმარტა მისი ცდომა, მაგრამ ნესტორმა არ უარყო თავისი სწავლება. მაშინ პატრიარქმა [[კონსტანტინოპოლი]]ს სამღვდელოებას გაუგზავნა ეპისტოლე ნესტორიანობის წინააღმდეგ, იმპერატორ [[თეოდოსი II (ბიზანტია)|თეოდოსი უმცროსს]] კი ( [[408]]-[[450]]) – ორი ტრაქტატი ერესის სამხილებლად. კირილემ სხვა ეკლესიებშიც დაგზავნა წერილები და მღვდელმთავრები და ზოგიერთი მონასტრის ბერები გააფრთხილა საშიში ერესის აღმოცენების შესახებ.
ნესტორმა მართლმადიდებლებს აშკარა ბრძოლა გამოუცხადა. მისმა მიმდევარმა ეპისკოპოსმა, დოროთემ, თვით ნესტორის თანდასწრებით, საეკლესიო კათედრიდან ანათემას გადასცა ყველა, ვინც ყოვლადწმინდა ქალწულ მარიამს ღვთისმშობელს უწოდებდა.
